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安徽药用丁基橡胶塞的影响

文章出处:本站    人气:6656    发表时间:2022-06-22 17:00:25

安徽药用丁基橡胶塞及卤化丁基橡胶( 包括氯化和溴化丁基橡胶) 具有透气率低、内在洁净度高、热稳定性好、耐老化、耐化学腐蚀和耐水气侵蚀等优点,以其为原料加入硫化剂、硫化加速剂、填充剂等多种添加剂,并经高温混炼、硫化、清洗等工艺,生产出的化学稳定性好、性能优良的药用丁基橡胶塞被广泛应用于输液、注射液、粉针等多种剂型的初级包装。但当胶塞与药物,特别是液体药物接触时,胶塞可能会与药物发生相互作用,胶塞中的复杂成分可能会被抽提到药液中,药液中的有效成分也有可能被胶塞吸附,产生相容性问题,影响药物的安全性和有效性。

随着生物技术的发展,多肽、蛋白类生物药物因具有药理活性高、针对性强、生物相容性和生物可降解性好等特点,日益受到关注。由于蛋白质类药物相对分子质量大、活性位点多、稳定性差,常在其制剂中加入各种辅料,如潜溶剂、表面活性剂、金属离子络合剂、填充剂、pH 调节剂等,以提高药物贮存和使用时的稳定性。但这些辅料在调整药物本身理化性质的同时,会对胶塞中有机化合物的迁移造成影响,这使得该类药物与丁基胶塞的相容性问题表现得更加突显,研究方法也更复杂。

1 蛋白质药物与丁基胶塞的相容性问题

按照药物与丁基橡胶塞相互作用机制的不同,蛋白质药物与丁基胶塞的相容性主要体现在两个方面:药品中的成分被橡胶塞吸附以及胶塞中组分向药液的迁移。吸附会造成药品中活性成分或重要添加剂的损失,对药品的有效性、稳定性带来不利影响;迁移不仅会造成药品澄清度不合格、pH 值和颜色改变、形成不溶性微粒等问题,浸出物本身也可能具有生物毒性,影响药品安全性。由于蛋白类药物口服易在胃内被降解失活,现在大部分采用注射剂型。随着包装技术的发展,预灌封注射器作为一种药械组合产品,因其使用简便、有利于患者自我给药、给药体积准确、能避免二次污染、更安全等特点,广泛用于生物技术药物给药。对于不同包装或药械组合的注射剂,其相容性关注的侧重点也有所不同。

1.1 吸附作用

这种相互作用通常是药物先被吸附在胶塞表面,然后向胶塞基体内扩散。

1.1.1 丁基胶塞对药品组分的吸附作用

早期就有药用胶塞吸附制剂中苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇等防腐剂,或者药物活性成分,导致药物稳定性降低、疗效下降的报道。蛋白质是两亲性大分子,对材料表面有亲和性,更易被吸附。药液中的活性蛋白被胶塞吸附不仅会造成有效成分的减少,使疗效降低,而且其在界面吸附时可能会伴随构象的改变,影响药物稳定性。Mollmann 等通过全内反射荧光法(total internal reflection fluorescence,TIRF) 考察聚四氟乙烯粒子对人胰岛素吸附作用的可逆性及造成的构象改变情况,观察到胰岛素被吸附后,α- 螺旋构象减少,不规则构象增多,且其被吸附后热稳定性也有所变化。另外,已发生不可逆结构变化或者聚集后解吸的蛋白质甚至可能具有免疫原性。

1.1.2 硅油对丁基胶塞吸附作用的影响

为提高润滑性,减少胶塞因自身摩擦产生的微粒污染问题,胶塞在清洗后需要使用适量硅油硅化。硅油用量对胶塞质量的影响显著,硅化不足易导致压盖困难、走机不畅;硅化过度又会导致跳塞、走机落塞的问题。但硅油可能会吸附药物,或对蛋白质类药物的聚集有作用,进而导致药物疗效降低,甚至失效。如抗体药物对硅油较敏感,特别在高温条件下,硅油会吸附药物,在药液中产生蛋白质- 硅油微粒。Jones 等观察到当药液中含5%硅油时,试验中选用的不同相对分子质量、不同等电点的模型蛋白均有聚集倾向。且有试验表明,搅拌或振荡与硅油吸附对蛋白聚集的作用会相互促使,不对药液进行搅拌时,蛋白被吸附在硅油表面,呈单层状态,但并不会加速蛋白的聚集,其原因可能是当蛋白质快速吸附在硅油- 水界面时,形成一层薄膜,而搅拌时产生气泡,蛋白质则暴露在油- 水、油- 气、气- 水的三相交叉点,发生聚集。另外,由于硅油不溶于水,胶塞中释放的硅油可能会导致药液的澄清度不合格。


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